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    升麻中发现乳腺癌抑制活性物质

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    点击次数:591 更新时间:2018年03月15日11:10:06 打印此页 关闭

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    升麻是世界公认的著名植物药,其提取物广泛用于治疗更年期综合症和骨质疏松等综合症,而在欧美备受关注。中国科学院昆明植物研究所邱明华研究组自2007年发现的升麻生物碱被NPR列为热点化合物(NPR,2007,24:500)之后,该研究团队一直持续进行升麻三萜抗肿瘤活性物质的发现研究。 


    云南升麻

    近期,该研究组的年寅博士后从云南升麻(Cimicifuga yunnanensis)中发现了得到了新骨架分子 Cimyunnins A-D (1-4)。化合物1的结构特征为存在一个由C-22-C-26构建而成的环戊烯酮G环。其中C-22与C-26形成罕见的碳碳连接,C-22和C-23脱氢成烯,C-24为羰基取代。化合物2和3是一对差向异构体(C-25甲基),结构与1相似,主要区别为C-26位由羰基取代。化合物4则含有一个C-23-C-27位经过C-C重排形成的新五元内酯环。同时发现这些新骨架分子Cimyunnins A-D(1-4)的抗血管生成与一线药物舒尼替尼(Sunitinib)相当的活性。Cimyunnins A在2.5 µM下6、12及24小时均可以显著抑制HUVECs细胞的迁移,作用与阳性对照Sunitinib相当;在鸡胚绒毛尿囊膜模型(CAM Assay)的离体组织实验中(Fig 13c),10 nM/egg的Cimyunnin A同样表现出了与Sunitinib相当的血管生成抑制活性。研究表明对该通路下游靶标进行研究发现磷酸化的AKT (Ser473)及ERK (Thr202/Tyr204)的表达同样受到了抑制。而与此同时VEGFR2,ERK及AKT 总的表达量却没有变化,说明1是通过直接作用于血管内皮细胞表面的VEGFR2进而抑制该信号通路达到抗血管生成的作用。它代表了一种新颖的抗血管生成活性分子的结构模板。这个发现拓宽了对升麻活性的认识,展现了新的研究领域。与杨静研究员合作完成立体结构确定,与昆明理工大学张继虹教授合作完成活性研究。上述成果以“New Anti-angiogenic Leading Structure Discovered in the Fruit of Cimicifuga yunnanensis”发表在Nature Group的刊物Scientific Reports, 2015, 5, 9026-9030. doi: 10.1038/srep09026. http://www.nature.com/articles/srep09026 ) 。


    云南升麻新颖结构活性分子Cimyunnins A-D(1-4)的发现及其血管生成抑制活性

    三阴性乳腺癌是缺少特效治疗药物的一类特型乳腺癌。最近与中国科学院昆明动物研究所陈策实研究组合作,年寅博士后从升麻三萜化合物筛选抑制三阴性乳腺癌(TNBC)的活性物质时,发现从云南升麻中得到的KHF16能够有效抑制TNBC细胞系的体外存活,KHF16为升麻三萜中C-22与C-16形成6元环醚的特征类型。深入研究表明,KHF16能够显著诱导MDA-MB-468和SW527的细胞增殖,将癌细胞的细胞周期阻滞在G2/M期,同时诱导细胞凋亡。KHF16能降低XIAP、Mcl-1、Survivin和 Cyclin B1/D1等蛋白的表达水平。机制研究发现KHF16抑制TNBC细胞中NF-κB信号通路。KHF16强烈阻断IKKα/β和IKBα磷酸化,p65入核以及NF-κB下游靶基因包括XIAP,Mcl-1和Survivin的表达。 该研究结果表明来源于云南升麻的活性分子KHF16具有抑制多种肿瘤细胞存活的活性,尤其是能阻断NF-κB信号通路来诱导TNBC细胞的细胞周期阻滞和凋亡。最近,该项研究结果“KHF16 is a Leading Structure from Cimicifuga foetida that Suppresses Breast Cancer Partially by Inhibiting the NF-kB Signaling Pathway”在线发表在前沿学术刊物Theranostics 杂志上(Theranostics 2016, 6(6):875-886. doi: 10.7150/thno.14694. http://www.thno.org/v06p0875.htm)。 



    三阴性乳腺癌抑制剂KHF16的发现及部分抑制NF-kB信号通路的作用机制


    大三叶升麻

    同时,邱明华组的王卫华硕士从大三叶升麻中发现A环开环后形成七元环内脂的新升麻三萜化合物,与中国科学院成都生物研究所王飞研究员合作发现肿瘤细胞毒活性,深入研究表明这些活性升麻三萜对STAT3信号通路具有抑制活性(Tetrahedron, 2015, 71:8018-8025. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402015300119 )。这是升麻三萜具有STAT3信号通路活性的首次报道。 

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